W XI wieku szpitalnicy założyli klasztor i szpital w Jerozolimie, aby opiekować się pielgrzymami do Ziemi Świętej. Sto lat później zakon św. Jana Jerozolimskiego został uwolniony spod kontroli lokalnego kościoła i miał prawo do swobodnego wyboru swoich przełożonych bez ingerencji jakichkolwiek innych władz świeckich lub religijnych. Główną misją zakonu była opieka nad chorymi, ale w czasach krucjat byli oni również zobowiązani do militarnej obrony wiary na zdobytych terenach.
Po upadku Jerozolimy w 1187 r. Zakon Świętego Jana przeniósł się do Akki w Palestynie. Wolny handel pozwalał im gromadzić bogactwa, ale w 1291 roku utracili oni miasto na rzecz muzułmańskich mameluków. Był to koniec obecności szpitalników w Ziemi Świętej. Najpierw przenieśli się na Cypr, wkrótce potem osiedlili na Rodos. W XIV wieku szpitalnicy stworzyli potężne siły morskie we wschodniej części Morza Śródziemnego. Ich kontrola nad handlem morskim była sprzeczna z interesami Imperium Osmańskiego. W 1523, po sześciu miesiącach zaciekłych walk z flotą i armią tureckiego sułtana Sulejmana Wspaniałego, Rycerze Św. Jana poddali się i opuścili Rodos.
Po opuszczeniu Rodos zakon pozostawał bez terytorium, aż do roku 1530, kiedy to otrzymał on wyspę Malta. Na Malcie zakonnicy ufortyfikowali miasta Mdina i Valletta. Na pobliskiej wyspie Gozo Zakon Świętego Jana wzniósł nadbrzeżne baszty. W tym samym czasie zakon miał swoją obecność również poza Europą. Od 1651 do 1665 r. rycerze władali czterema wyspami na Karaibach. Zakon był tak bogaty, że stać go było na zakup Saint Barthelemy, Saint Kitts, Saint Croix i Saint Martin.
Rycerze św. Jana intensywnie wykorzystywali niewolników. Przez prawie trzy stulecia uczynili oni z Malty najważniejsze miejsce handlu niewolnikami w chrześcijańskim regionie Morza Śródziemnego, sprzedając głównie schwytanych mieszkańców Afryki Północnej i Turków. Niektórzy więźniowie religijni byli przetrzymywani dla okupu lub od razu zmuszani do pracy przy wiosłach. Szpitalnicy potrzebowali tysiąca niewolników do wyposażenia galer w swojej flocie. Na galerach na Morzu Śródziemnym wiosłowali głównie niewolnicy. Był to powszechny proceder. W tym czasie niewolnicy siedzieli przy wiosłach galer należących do Florencji, Genui, Hiszpanii, nawet do Państwa Kościelnego. Wiosłowali oni nieustanie z krótkimi przerwami co osiem godzin. Średnia życia na takim statku nie przekraczała dwóch lat.
Z biegiem czasu siła joannitów osłabła. Napoleon Bonaparte wypędził ich z Malty, gdy zatrzymał się tam w drodze do Egiptu w 1798 roku. Bonaparte przebywał na wyspie tylko sześć dni, ale zdążył przeprowadzić wiele reform obejmujących zniesienie niewolnictwa i wszystkich praw feudalnych. Jego dekret przyznał wolność prawie 2000 niewolnikom należących do Zakonu Świętego Jana. Wraz z przybyciem Napoleona, panowanie Zakonu na Malcie zakończyło się. Rozproszyli się oni po Europie, ostatecznie zakładając swoją główną siedzibę w Rzymie we Włoszech w 1834 roku.
Rycerze maltańscy założyli w Polsce kilka komandorii dość wcześnie, bo w drugiej połowie wieku XII. Obecność ich nie rozwinęła się jednak zbytnio. W wieku XV Zakon Maltański był sprzymierzeńcem Zakonu Krzyżackiego i podobnie jak Krzyżaków dotknęła ich kara polskich królów.
Rycerze maltańscy nadal są katolickim zakonem religijnym. Jako taki jest on związany ze Stolicą Apostolską, ale jednocześnie jest niezależny jako suwerenny podmiot prawa międzynarodowego. Jest to suwerenny podmiot, ale bez wyraźnych granic terytorialnych. Suwerenny Rycerski Zakon Szpitalników Świętego Jana, z Jerozolimy, z Rodos i z Malty rezyduje w Rzymie. Jest tam właścicielem dwóch budynków siedziby głównej, którym rząd włoski przyznał eksterytorialność. Oznacza to, że w tych budynkach nie obowiązuje Włoch, ale prawo Zakonu.
Suwerenny Zakon Maltański ma własną konstytucję i utrzymuje stosunki dyplomatyczne ze 112 krajami. Zakon posiada własne ambasady w obcych krajach, wydaje własne paszporty, znaczki pocztowe i tablice rejestracyjne pojazdów. Zakon ma roczny budżet i własną oficjalną walutę, maltańskie scudo. Dokładny status międzynarodowy Zakonu nie jest jasny z powodu braku granic terytorialnych. Posiada on jednak trzech oficjalnych obywateli oraz tysiące pracowników i wolontariuszy i jako taki może być uważany za najmniejsze suwerenne państwo na świecie.
Zakon doświadczył kryzysu swych najwyższych władz w latach 2016 i 2017, kiedy to Wielki Mistrz wydalił z Zakonu członka Suwerennej Rady, Wielkiego Kanclerza z powodu jego poparcia dla idei dystrybucji prezerwatyw jako pomocy humanitarnej w biednych krajach. Papież Franciszek, który twierdzi, że prezerwatywy są dopuszczalne, jeśli chodzi o profilaktykę HIV, interweniował w tej sprawie. Zakon protestował przeciwko papieskiej interwencji, gdyż uważał, że jest to wewnętrzna sprawa suwerennego Zakonu. W końcu jednak Wielki Mistrz podał się do dymisji, a wcześniej wydalony z zakonu Wielki Kanclerz został przywrócony. Niektórzy postrzegli spór Rycerzy Maltańskich jako pośredni konflikt między Franciszkiem a jego krytykami wewnątrz kościoła w staraniach papieża o reformę katolickiej nauki o rodzinie, małżeństwie i rozwodzie.
Suwerenny Zakon Maltański nie posiada żadnego terytorium poza Palazzo Malta i Villa Malta w Rzymie oraz wynajętym na 99 lat fortem St Angelo na Malcie. Zakon jest jednak uznawany przez ponad 110 krajów jako podmiot suwerenny, podlegający prawu międzynarodowemu. Zakon posiada status stałego obserwatora przy ONZ, co pozwala mu funkcjonować jako neutralny partner w akcjach pomocy w strefach wojen. Prowadzą oni szpitale, obozy dla uchodźców, ośrodki leczenia uzależnień i programy pomocy w przypadku katastrof na całym świecie.
