Pomysł kanału, który łączyłby Atlantyk z Pacyfikiem, nie jest nowy. Wkrótce po tym, jak Europejczycy zdali sobie sprawę, że Przesmyk Panamski jest rzeczywiście wąskim skrawkiem lądu między oceanami, stał się on trasą transportu towarów. Srebro i złoto przywożone statkami z Ameryki Południowej było transportowane lądem na stronę Atlantyku i ładowane na statki do Hiszpanii. W 1534 roku, szukając przewagi militarnej nad Portugalią, król Hiszpanii zlecił wykonanie przeglądu możliwości budowy trasy, która umożliwiłaby rejs statkiem między Hiszpanią a Peru. Jednak dopiero w 1881 roku Francuzi rozpoczęli budowę Kanału Panamskiego.
Francuskie firmy, które zajęły się tą inwestycją, były nieprzygotowane na problemy, jakie napotkali w tropiku. Podczas budowy musiano stawić czoła nie tylko gęstej dżungli i ulewnym deszczom, ale również jadowitym wężom i owadom. Wszystko to odbiło się na zdrowiu robotników. Choroby tropikalne, takie jak malaria i żółta febra zabijały prawie 200 osób miesięcznie. Kiedy Stany Zjednoczone przejęły niedokończoną budowę w 1904 roku, Amerykanie rozpoczęli od działań mających na celu zminimalizowanie rozprzestrzeniania się śmiertelnych chorób. Dziesięć lat później Kanał Panamski został oficjalnie otwarty.
Każdy statek płynący przez kanał musi uiścić opłatę, która obliczana jest na podstawie rodzaju ładunku i wielkości statku. Rekordowo wysoką cenę wynoszącą ponad milion dolarów zapłacono za w pełni załadowany kontenerowiec, omijający długą kolejkę innych statków. Opłata za mały jacht wynosi tylko kilkaset dolarów.
Do końca XX wieku Stany Zjednoczone miały prawo operowania Kanałem Panamskim i utrzymywały tu wiele fortyfikacji wojskowych. Jedną z nich był Fort Sherman. Obecnie fort jest opuszczony, podobnie jak wszystkie inne dawne instalacje wojskowe Stanów Zjednoczonych w Panamie. Większość bazy przykrywa las deszczowy. Tylko puste baraki wzdłuż drogi są pamiątką przeszłości. Zardzewiałe wraki statków niezwiązane z obecnością USA stoją na brzegach Zatoki Limon. To wielkie cmentarzysko statków.
Znany francuski malarz Paul Gauguin pracował jako robotnik w Panamie podczas francuskiego okresu budowy kanału. Był on wówczas młodym człowiekiem bez grosza przy duszy, który zostawił w Paryżu żonę i pięcioro dzieci i wyruszył w świat w poszukiwaniu artystycznych inspiracji. Był to dla niego nieszczęśliwy czas w Panamie. Rozchorował się i spędził sporo czasu w szpitalu przeciw żółtej febrze i malarii. Załamany, biedny, niezdolny do malowania wyjechał z Panamy na Martynikę.
